Cagrilintido estas sinteza peptido, kiu imitas la agon de amilino, hormono sekreciita de la pankreato, kiu reguligas sangan glukozon kaj apetiton.Ĝi konsistas el 38 aminoacidoj kaj enhavas disulfidan ligon.Cagrilintido ligas al kaj amilinreceptoroj (AMYR) kaj kalcitoninreceptoroj (CTR), kiuj estas G-protein-kunligitaj receptoroj esprimitaj en diversaj histoj, kiel ekzemple la cerbo, la pankreato, kaj la osto.Aktivigante ĉi tiujn ricevilojn, cagrilintido povas redukti manĝaĵon, malaltigi sangajn glukoznivelojn kaj pliigi energian elspezon.Cagrilintide estis esplorita kiel ebla terapio por obezeco, metabola malordo karakterizita de troa korpa graso kaj pliigita risko de diabeto, kardiovaskula malsano kaj kancero.Cagrilintide montris esperigajn rezultojn en bestaj studoj kaj klinikaj provoj, montrante signifan malplipeziĝon kaj plibonigitan glicemian kontrolon en obezaj pacientoj kun aŭ sen tipo 2 diabeto.
Figuro 1. Homologiomodelo de cagrilintido (23) ligita al AMY3R.(A) N-fina parto de 23 (blua) estas formita de amfipata a-helico, profunde entombigita en la TM-domajno de AMY3R, dum la C-fina parto estas antaŭdirita adopti plilongigitan formo kiu ligas la eksterĉelan parton de la. ricevilo.(29,30) La grasacido alkroĉita al la N-finaĵo de 23, prolinrestaĵoj (kiuj minimumigas fibriladon), kaj la C-fina amido (esenca por receptorligado) estas emfazitaj en bastonreprezentantaroj.AMY3R estas formita per CTR (griza) ligita al RAMP3 (receptor-aktiveca modifa proteino 3; oranĝa).La struktura modelo estis kreita uzante la sekvajn ŝablonstrukturojn: kompleksa strukturo de CGRP (calcitonin-receptor-simila receptoro; pdb-kodo 6E3Y) kaj apo-kristala strukturo de la 23 spino (pdb-kodo 7BG0).(B) Zomi supren de 23 elstarigante la N-finan disulfidligon, internan salponton inter restaĵoj 14 kaj 17, "leŭcina zipmotivo", kaj internan hidrogenan ligon inter restaĵoj 4 kaj 11. (adaptite de Kruse T, Hansen). JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Evoluo de Cagrilintide, a Long -Aganta Amila Analogo. J Med Chem. 2021 Aŭg 12;64(15):11183-11194.)
Kelkaj el la biologiaj aplikoj de cagrilintido estas:
Cagrilintide povas moduli la aktivecon de neŭronoj en la hipotalamo, la cerba regiono kiu kontrolas apetiton kaj energian ekvilibron (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintido povas malhelpi la pafadon de oreksigenaj neŭronoj, kiuj stimulas malsaton, kaj aktivigi anoreksigenajn neŭronojn, kiuj subpremas malsaton.Ekzemple, cagrilintido povas redukti la esprimon de neŭropeptido Y (NPY) kaj agouti-rilata peptido (AgRP), du potencaj oreksigenaj peptidoj, kaj pliigi la esprimon de proopiomelanocortin (POMC) kaj kokain- kaj amfetamin-reguligita transskribo (CART), du anoreksigenaj peptidoj, en la arka kerno de la hipotalamo (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintido ankaŭ povas plibonigi la satigan efikon de leptino, hormono kiu signalas la energian statuson de la korpo.Leptino estas sekreciita de adipoza histo kaj ligas al leptinreceptoroj sur hipotalamaj neŭronoj, malhelpante oreksigenajn neŭronojn kaj aktivigante anoreksigenajn neŭronojn.Cagrilintide povas pliigi la sentemon de leptinreceptoroj kaj plifortigi leptin-induktitan aktivigon de signala transduktilo kaj aktiviganto de transskribo 3 (STAT3), transkripcifaktoro kiu mediacias la efikojn de leptino sur genesprimo (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Ĉi tiuj efikoj povas redukti manĝaĵon kaj pliigi energian elspezon, kondukante al peza perdo.
Figuro 2. Manĝkonsumado en ratoj post subkutana administrado de Cagrilintide 23. (adaptita de Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Evoluo de Cagrilintide, Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aŭg 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintido povas reguligi la sekrecion de insulino kaj glukagono, du hormonoj kiuj kontrolas sangan glukozon.Cagrilintido povas malhelpi glukagonan sekrecion de alfa-ĉeloj en la pankreato, kio malhelpas troan glukozon produktadon de la hepato.Glucagono estas hormono, kiu stimulas la disrompon de glikogeno kaj la sintezon de glukozo en la hepato, pliigante sangan glukozon.Cagrilintide povas subpremi glukagonsekrecion per ligado al amilinreceptoroj kaj kalcitoninreceptoroj sur alfa-ĉeloj, kiuj estas kunligitaj al inhibiciaj G-proteinoj kiuj reduktas ciklajn adenozinmonofosfatajn (cAMP) nivelojn kaj kalcifluon.Cagrilintido ankaŭ povas plifortigi insulinsekrecion de beta-ĉeloj en la pankreato, kio plifortigas glukozon de la muskoloj kaj adipoza histo.Insulino estas hormono, kiu antaŭenigas la stokadon de glukozo kiel glikogeno en la hepato kaj muskoloj, kaj la konvertiĝon de glukozo al grasacidoj en adipoza histo, malaltigante sangan glukozon.Cagrilintido povas plifortigi insulinsekrecion per ligado al amilinreceptoroj kaj kalcitoninreceptoroj sur betaĉeloj, kiuj estas kunligitaj al stimulaj G-proteinoj kiuj pliigas cAMP-nivelojn kaj kalcifluon.Ĉi tiuj efikoj povas malaltigi sangajn glukozo-nivelojn kaj plibonigi insulin-sentemon, kiu povas malhelpi aŭ trakti tipon 2-diabeton (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintido ankaŭ povas influi la funkcion de osteoblastoj kaj osteoklastoj, du specoj de ĉeloj, kiuj estas implikitaj en osta formado kaj resorbado.Osteoblastoj respondecas pri produktado de nova osta matrico, dum osteoklastoj respondecas pri malkonstruo de malnova osta matrico.La ekvilibro inter osteoblastoj kaj osteoklastoj determinas la ostan mason kaj forton.Cagrilintido povas stimuli osteoblastan diferencigon kaj aktivecon, kiu pliigas ostan formadon.Cagrilintide povas ligi al amilinreceptoroj kaj kalcitoninreceptoroj sur osteoblastoj, kiuj aktivigas intraĉelajn signalajn vojojn kiuj antaŭenigas osteoblastan proliferadon, supervivon kaj matrican sintezon (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Cagrilintide ankaŭ povas pliigi la esprimon de osteokalcino, signo de osteoblasta maturiĝo kaj funkcio (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintido ankaŭ povas malhelpi osteoklastan diferencigon kaj agadon, kiu malpliigas ostan resorbadon.Cagrilintido povas ligi al amilinreceptoroj kaj kalcitoninreceptoroj sur osteoklastaj antaŭuloj, kiuj malhelpas ilian fuzion en maturajn osteoklastojn (Cornish et al., 2015).Cagrilintide ankaŭ povas redukti la esprimon de tartrat-imuna acida fosfatazo (TRAP), signo de osteoklasta agado kaj osta resorbado (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Ĉi tiuj efikoj povas plibonigi ostan mineralan densecon kaj malhelpi aŭ trakti osteoporozon, kondiĉon karakterizitan de malalta osta maso kaj pliigita risko de frakturo (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
